小鼠鎮咳模型

1. 該模型鑒定和評價的技術方法和指標體系，符合潰瘍性結腸炎的病理特點，尤其與潰瘍性結腸炎反復發作、遷延不愈的臨床特點高度相似。

（1） 疾病活動指數

（2） 結腸指數

（3） 結腸組織大體評分

（4） HE 染色病理觀察

（5） MPO 酶活性檢測

2. 與國內外現有模型的異同

現有的潰瘍性結腸炎的造模方法有單一化學法刺激、免疫法、免疫復合法、基因修飾法。雖然現在建造UC動物模型的方法多種多樣，但是依舊存在著或多或少的缺陷。理想模型要簡單易操作，同時盡可能全面、準確的模擬人類UC的病理生理學特點和表現，既要與自發的炎癥誘因相近，又要符合腸道炎癥進展、組織損傷進展等，同時模型病變盡量維持較長時間，能盡量反映慢性病變的過程和特點，以滿足實驗的需求。而目前尚缺乏能滿足這些要求的模型，且已有模型以急性損傷模型為主。故亟待尋找更好的，具有良好重復性、穩定性，并且操作簡單的動物模型，從而為研究UC發病機制、研發治療新藥物提供良好的基礎。

3. 本研究的主要創新點或技術關鍵

3.1 創新點

本模型采用誘導劑聯用的方法，建立慢性、炎癥維持時間長且病程穩定的小鼠慢性 UC 造模方法。該模型改進了傳統潰瘍性結腸炎模型的病程短、穩定性差、模型指標缺少特異性等問題，更大程度的模擬了臨床慢性潰瘍性結腸炎病理指標。

3.2 關鍵技術

采用噁唑酮和2,4,6-三硝基苯磺酸兩種誘導劑聯用、致敏與感染相結合的方法，建立了新慢性、炎癥維持時間長且病程穩定的小鼠慢性 UC 模型方法。

4. 可行性分析

4.1 前期摸索研究充分，通過閱讀大量中外文獻，較充分的了解潰瘍性結腸炎疾病以及模型建立過程中的問題。

4.2 實驗單位具備動物飼養許可證以及較先進的實驗器材和檢測設備。

4.3 通過閱讀大量中外文獻和走訪調研，噁唑酮和三硝基苯磺酸在臨床上應用廣泛，效果明顯，具有可行性。

本實驗采用昆明種6-8周齡的健康成年小鼠，體重均在33±2g，SPF級。飼料墊料均為高壓滅菌產品，購自北京斯貝福生物科技股份有限公司，動物用水為實驗室制UP水經過除菌處理。飼養及實驗操作均于具有檢驗合格資質的SPF級屏障動物室內進行，并且實驗動物以完整的包裝直接進入屏障實驗室，觀察室適應7天后無異常情況，方可進行實驗。所有實驗中小鼠均引頸處死，盡量減少動物手術創傷程度及失血量。實驗過程中動物操作均符合動物倫理學規范，對環境和生態影響等符合國家相關法律規定。

1、模型評價體系

（1）疾病活動指數（disease activity index，DAI）：自造模后的第一日起，每天觀察并記錄大鼠的體質量、糞便性狀及隱血狀況并分別對其進行評分，求得 DAI 值。質量降低百分比為 1% 以下記為 0 分；降低百分比為 1% 到 5% 分以內記為 1 分；降低百分比為 5% 到 10% 以內記為 2 分；降低 10% 到 15% 以內記為 3 分；降低 15% 以上記為 4 分。糞便干燥堅硬記為1 分；松散不黏肛周記為 2 分；稀便記為 3 分；水樣瀉記為 4 分。隱血弱陽性記為 1 分，陽性記為 2 分，強陽性記為 3 分，肉眼血便記為 4 分。三者得分求其平均值，即為 DAI 值。

（2）結腸指數（colonindex，CI）：造模周期結束后將小鼠頸椎脫臼處死，立即打開腹腔，分離全段結腸，并沿腸系膜縱軸剪開，分離出內容物，用生理鹽水沖洗兩次，濾紙吸干，準確稱取結腸濕質量。結腸指數即結腸濕質量與體質量的比值。 CI=m/M×100%（m：結腸質量；M：小鼠體質量）

（3）結腸組織大體評分（colonmacroscopic damage index，CMDI）：模型誘導結束后，小鼠頸椎脫臼處死，打開腹腔從肛門向上的一段結腸，沿腸系膜縱軸剪開，冰生理鹽水沖洗干凈，置于濾紙上，腸黏膜向上展開，觀察結腸大體形態、結腸黏膜損傷情況，大體形態損傷評分參照 Luketal標準進行：0分：結腸無損傷；1分：結腸輕度水腫但沒有潰瘍；2分：充血而且腸黏膜粗糙呈顆粒狀；3分：結腸黏膜潰瘍形成，直徑約 0~1 cm；4分：結腸黏膜潰瘍形成，直徑約1~2 cm，但腸管與外周臟器無黏連；5分：潰瘍直徑1~2 cm，腸管增厚，與周圍臟器黏連嚴重。

（4）免疫組化染色檢測IL-4、TNF-α 表達水平：截取1.0cm結腸組織較嚴重部位立即放入4%多聚甲醛中浸泡24h以上，脫水、透明、修整組織快，浸蠟2h，石蠟包埋。取石蠟組織塊，石蠟切片之后按照免疫組化染色步驟對石蠟切片進行目標因子染色，觀察并比較陽性細胞表達水平情況。

2、實驗結果

2.1小鼠一般情況及結腸大體形態

2.1.1 小鼠一般情況

各組小鼠在致敏期間，進食均正常，精神活躍，毛色光亮，大便正常，呈棕色或棕褐色。在模型誘導期間小鼠均表現出不同程度的稀便，膿血便，體質量大幅度下降，精神萎靡不振，毛色暗淡。模型誘導成功之后，小鼠仍毛色暗淡，有不同程度稀便，甚至便中帶血，偶有小鼠精神仍欠佳，但總體狀態逐漸好轉。

2.1.2 小鼠結腸大體形態

正常組小鼠結腸無任何充血、水腫及潰瘍發生。模型組小鼠結腸均呈不同程度充血、水腫及潰瘍，并且隨著時間延長，小鼠的結腸仍然存在不同程度的損傷。

2.2 疾病活動指數（DAI）評分

按照DAI評分表對各組小鼠進行評分，經統計分析，四周的模型組DAI評分高于正常組小鼠，差異具有統計學意義。（見表2）。

2.3 結腸指數（CI）評分

與N組CI值相比，M組CI評分均高于N組，其中除二、三、四M組小鼠CI評分與N組相比，差異具有統計學意義。（見表2）。

2.4 結腸組織損傷大體評分（CMDI）

參照小鼠結腸病變肉眼評分標準對小鼠結腸進行評分，后經統計分析，與N組CMDI值相比，各M組CMDI評分均高于N組，并且差異具有統計學意義。（見表2）。

2.5 免疫組化染色檢測IL-4、TNF-α表達水平

通過免疫組化技術對結腸組織切片染色發現，N組結腸組織形態結構均清晰完整。TNF-α 與IL-4在模型中均有較少表達。四組M組結腸組織形態結構紊亂，腺體增多或者丟失，隱窩結構破環，黏膜下層均有大量IL-4及TNF-α陽性細胞表達。在顯微鏡10*40倍視野下隨機選取5個視野進行拍照，分別計算陽性細胞率，經統計分析，差異有統計學意義。

Fig1 the immunohistochemical expression level of IL-4 and TNF-α in 4 weeks of colonic tissue in mice A: normal group；B：M1 model group；C：M2 model group；D：M3 model group；E：M4 model group；F：the gross morphology of the colon after two months 1：the immunohistochemical expression of IL-4； 2：the immunohistochemical expression of TNF-α（10*40）

1 實驗材料

1.1 實驗動物

健康雄性昆明小鼠，6~9周齡，體質量均在30 g左右，SPF級，購自北京斯貝福生物科技股份有限公司。

1.2 實驗環境

飼養及實驗均于SPF級屏障動物室內進行。

1.3 實驗試劑

噁唑酮（oxazolone，OXZ）、2，4，6-三硝基苯磺酸（2，4，6-trinitrobenzene

sulfonic acid，TNBS），均購自Sigma公司；白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抗體，均購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.4 檢測儀器

HITACHI UV 9100型紫外可見分光光度計，日本Hitachi Limited公司；Tacan Safire2多功酶標儀，意大利Tecan公司；ASP-200全自動組織脫水機，德國Leica公司；LeicaRM2245輪轉式切片機，德國Leica公司；WG-136電熱恒溫鼓風干燥箱，天津市泰斯特儀器有限公司；OLYMPUS-BH-2顯微鏡，日本OLYMPUS株式會社；Waters 600液相色譜儀，Empower化學項目合作單位，2996 DAD檢測器，美國waters公司。

2實驗操作規程

人流線路：工作人員進入第一更衣室→脫去個人外衣（飾品）放入衣柜→脫去藍色拖鞋后(→淋浴室)進入第二更衣室→穿上拖鞋→手消毒（75%的酒精消毒）→按操作規范穿上無菌連體衣，戴上一次性無菌口罩、手套→進入緩沖間→風淋→進入清潔進入飼養室或檢疫室→所有工作結束后→進入污物走廊、脫掉紅色拖鞋→進入緩沖間→穿上藍色拖鞋，進入洗刷、消毒區域，走廊→進入潔凈區域工作→進入飼養室或檢疫室→所有工作結束后→進入污物走廊、脫掉紅色拖鞋→進入緩沖間→穿上藍色拖鞋，進入洗刷、消毒區域，取掉手套、口罩、連體衣，分別放入指定的回收桶中→進入第一更衣室，穿上個人衣（飾）→出屏障系統。

物流線路：物品→高壓蒸汽滅菌器或傳遞窗或渡槽→消毒傳遞間→清潔準備室→清潔走廊→飼養室或動物實驗室→污物經包裝處理→（后室緩沖間）→次清潔走廊→氣閘（緩沖間）→清洗消毒室→外部區域。

動物流線路：外來SPF級實驗動物→傳遞窗→消毒傳遞間→清潔準備室→清潔走廊→飼養室或動物實驗室→生產繁殖或實驗處理后→（后室緩沖間）→次清潔走廊→氣閘（緩沖間）→清洗消毒室→外部區域。

3 實驗方法

選取24只健康成年昆明小鼠，6~8周齡，體質量30g左右，隨機分為兩組，正常對照組（N組，n=12）和模型組（M組，n=12）。模型組小鼠腹部剃毛（2 cm×2 cm），模型組第1~2天腹部涂抹2.4%的噁唑酮（溶于無水乙醇）0.2ml進行過敏反應實驗，第5天禁食不禁水24h，第6天用長度約8cm的一次性注射膠管表面涂抹液體石蠟，灌腸給予0.4%噁唑酮（40%的乙醇溶解）0.1ml，第7天灌腸給予0.3%的三硝基苯磺酸（40%的乙醇溶解）0.1ml。緩慢將膠管拔出，捏住肛門，倒立小鼠兩分鐘防止液體流出。7d之后的兩種灌腸劑具體灌腸順序、劑量及溶劑如Fig.1和Tab.1。

P1~P4：the four induced period of the model；O：OXZ；T：TNBS.Fig.1 The induced cycle diagram of the chronic ulcerative colitis model

Tab.1 The induced dose of chronic ulcerative colitis model induced by OXZ and TNBS

Note：P1~P4：the four induced period of the model.

1. 研究目的及意義

本實驗動物造模方法采用噁唑酮（oxazolone, OXZ）、2,4,6-三硝基苯磺酸（2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid, TNBS）序貫給藥灌腸，誘導制備小鼠遷延性潰瘍性結腸炎模型，區別于單用噁唑酮或2,4,6-三硝基苯磺酸等化學藥品造成的急性模型，癥狀和病理變化僅維持3-5天，而本方法可維持1-2個月，大大的延長了模型的持續時間，同時也提高了造模的穩定性和所模擬疾病特征性病變的持久性，更符合臨床潰瘍性結腸炎慢性遷延、反復發作的特征，對開展潰瘍性結腸炎病因、病機和治療藥物的相關動物實驗研究具有重要意義。

2. 潰瘍性結腸炎動物模型的國內外研究進展

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis, UC）又稱慢性非特異潰瘍性結腸炎，與克羅恩病同屬于炎癥性腸病（inflammatory bowel disease, IBD）[1-2]，其病因及發病機制至今尚未明確，目前國內外研究主要集中于免疫、遺傳、環境及感染等因素，患者臨床以粘液、膿血便等消化系統的癥狀為主，病情反復發作，遷延不愈，嚴重影響著患者的生活質量，甚至可能導致結腸癌[3]。UC的顯微鏡下病理特征主要為：隱窩結構異常，上皮細胞異常以及炎癥浸潤。黏膜炎癥彌漫性分布，發病時主要臨床表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重，并出現血沉、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞的增多[4]。人類潰瘍形成是個緩慢的過程，由于其難愈性、易復發性的特點而成為現代難治性疾病之一。目前關于該疾病的實驗室研究模型尚不成熟，且多為急性損傷和病理模擬，缺乏良好的慢性長期的動物模型，無法準確的反映人類臨床UC慢性遷延、反復發作的特點[5]。建立UC動物模型實驗動物的選擇很廣泛，大鼠、小鼠、兔等多種實驗動物都可，但方法各不相同。目前存在的造模方法有如下幾種：

2.1 化學法

2.1.1 乙酸刺激

楊永剛[6]等人采用乙酸灌腸成功建立潰瘍性結腸炎模型，張忠[7]用經肛門注入0.5 g/L肥皂水0.15 mL, 約30 min后用2g/L戊巴比妥鈉經腹腔麻醉，插入直徑3 mm的聚乙烯纖維導管至小鼠直腸內深度約為1~2 cm，注入8%乙酸溶液0.15 mL的方法，結果乙酸組結腸黏膜上皮細胞萎縮、壞死、脫落，成腸壁變薄，皺襞消失，黏膜下淋巴細胞增生并有淋巴濾泡形成。張曉峰[8]研究發現乙酸誘導UC動物模型的作用機理與乙酸直接刺激使血管通透性增加，激肽激活，溶解纖維蛋白活性增加以及凝血機制障礙有關。乙酸誘導UC模型制作方法簡單，成本低，短期內可使小鼠出現UC明顯的癥狀及典型病理變化，是目前實驗性UC模型中應用最廣泛的模型之一，適合于臨床研究UC的發病機制以及新藥的研制開發。但由于乙酸直接刺激造成結腸黏膜和血管的損傷，與臨床致病因素有較大差異，且最初黏膜損傷的非特異性炎癥呈現急性過程，不能表現人類UC所具有的慢性，復發的特點[9]。

2.1.2 DSS法

葡聚糖硫酸鈉 (dextran sulphate sodium,DSS) 是一種肝素樣硫酸多糖體，1958 年Ohkusa[10]最早利用倉鼠建立，閆曙光[11]采用2%葡聚糖硫酸鈉口服2周建立潰瘍性結腸炎小鼠模型，Trivedi [12]通過給Swiss小鼠連續7d自由飲用3.0%DSS水溶液，之后連續14d給予普通飲水，最后再連續7d給予3.0%DSS水溶液建立DSS的慢性UC模型。但是DSS誘導的潰瘍模型個體差異比較明顯，且為短期急性模型，不適宜研究慢性UC引發的結腸癌相關問題。

2.2 復合法

2.2.1 惡唑酮模型(oxazolone,OXZ)+乙醇

惡唑酮是一種半抗原物質[13]，其誘導UC模型先致敏然后進行灌腸給藥，用惡唑酮溶液對小鼠灌腸,小鼠5d后即可出現腸道炎癥[14]，結腸肉眼可見黏膜充血水腫, 糜爛潰瘍, 鏡下見結腸黏膜潰瘍。7d左右病情好轉，10d左右基本痊愈。利用惡唑酮建立潰瘍性結腸炎模型，速度較快，重復性好且制作簡單，但是疾病維持時間相對較短，小鼠模型有自愈傾向，缺少慢性過程，對于慢性復發性潰瘍性結腸炎的模擬度不高。

2.2.2 三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid,TNBS)+乙醇

采用異戊巴比妥麻醉，一定量TNBS緩慢灌腸可以誘導急性腸炎Wistar大鼠模型；15d以后再次給予定量TNBS灌腸可以造成復發性結腸炎，可以造成復發性結腸炎[15-16]，三硝基苯磺酸與乙醇灌腸一次致炎是目前最為常用的潰瘍性結腸炎模型建立方法，具有以上其他建模方法所沒有的優點。

2.3 免疫復合法

2.3.1 免疫復合物+TNBS+乙醇

譚琰等[17]實驗證實，與TNBS+乙醇誘導的結腸炎動物模型相比，增加免疫復合物進行復合誘導的方式更符合T/B淋巴細胞混合作用的要求，而且炎癥持續的時間延長了3~4個星期。崔國寧[18]研究免疫復合法建立的大鼠UC模型表現穩定，重復性好，病變持久，發病機制與人類UC相似，是較為理想的模型。康宜兵等[19]研究示免疫復合建立的模型成功率高，重復性好，與人類的UC相似，是較為理想的模型。具體方法：取20只SD大鼠，隨機分為模型組和空白組，每組各10只，模型組給予抗原乳化液于大鼠的背部、頸部皮下，第23天灌腸TNBS/50%乙醇，空白組以生理鹽水代替，比較各組大鼠的大便性狀、體重、便血等，并進行組織學檢查。由此可以看出，本法建立大鼠 UC 模型持續的時間長，潰瘍的形成，與炎性反應都有體現，符合臨床UC的病理要求，但缺點是比較繁瑣。

2.3.2 免疫復合物+乙酸

吳玉泓[20]采用局部乙酸刺激替代TNBS+乙醇灌腸，免疫致敏方法與上述相似，同樣起到了模擬人類UC慢性活動性的特點，也適宜于觀察和評價藥效。

2.4 討論

UC模型最常見的造模方法為化學法、復合法及免疫復合法等，DSS液、TNBS液是化學法中最常用的誘導劑，對造模成功與否所用到的評價指標主要有：疾病活動指數、結腸指數、結腸組織大體評分[21-22]、MPO酶活性檢測[23]，以及形態學觀察和免疫組化學染色細胞觀察[24-25]等。目前對于潰瘍性結腸炎動物模型的誘導大部分屬于急性病發式炎癥，偶有慢性模型誘導的方法，雖然現在建造UC動物模型的方法多種多樣，但是依舊存在著或多或少的缺陷，現階段的UC模型遠不能滿足科學研究的需要，故尋找更好，更方便，更符合人類潰瘍疾病的模型尤為重要。本實驗方法[26-27]將OXZ與TNBS聯合灌腸給藥，按照一定周期誘導小鼠潰瘍性結腸炎模型可維持一個月，使UC模型更接近人類UC發病機制及臨床癥狀，通過控制小鼠的性別、體重、健康飼養狀況、實驗環境與條件等環節，觀察小鼠的行為改變情況、免疫組化、炎癥因子的表達情況，為進一步研究UC的發病機制，防治方法提供符合臨床實際的、標準的、可重復的、可控易行的實驗動物模型，為慢性潰瘍性結腸炎模型的研究提供了可靠的數據支持和實驗依據，是臨床UC治療藥物研究的重要基礎。

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